Año 1957, en plena guerra fría. Indiana Jones consigue de milagro salir ileso de una explosiva situación con unos agentes soviéticos. El decano de la Universidad le confiesa a su amigo el profesor Jones que las últimas misiones de Indy han fracasado, y que está a punto de ser despedido.
Mientras tanto, Indiana conoce a Mutt, un joven rebelde que le propone un trato: si le ayuda a resolver un problema personal, él, a cambio, le facilitaría uno de los descubrimientos más espectaculares de la historia: la Calavera de Cristal de Akator, que se encuentra en un lugar remoto del Perú. Pero los agentes soviéticos, dirigidos por la fría y bella Irina Spalko, tienen el mismo objetivo.
