La primera presidencia estuvo marcada por la reforma tributaria y de la salud, por el plan de emergencia, el Plan Ceibal, el combate al consumo de tabaco, y una relación tensa con Argentina y de apertura, que incluso, lo acercó al gobierno de George W. Bush.
Asumió la primera presidencia el 1º de marzo de 2005. Su primera gestión estuvo marcada por la creación del Ministerio de Desarrollo Social y la puesta en marcha del Plan de Emergencia.
El país salía de una de las mayores crisis económicas y financieras de su historia. El gobierno de Tabaré Vázquez impulsó grandes reformas: una tributaria, con el impuesto a la renta de las personas físicas y en la salud con la creación de un sistema integrado. A nivel educativo impulsó el Plan Ceibal que otorgó una computadora para cada niño.
Su profesión de médico y su especialización como oncólogo también marcaron su primera presidencia. Impulsó un combate frontal ante el consumo de tabaco. La instalación de la papelera Botnia hizo que la relación con Argentina fuese tensa, su gobierno diversificó mercados y hubo un acercamiento al gobierno estadounidense de George. W. Bush con la firma del TIFA. Aquel encuentro generó tensiones dentro del Frente Amplio, no fue la única dentro del oficialismo. Otra fue el veto a la Ley de Despenalización del Aborto en el año 2008.
Su gabinete estuvo compuesto por los principales líderes de los sectores frenteamplistas. Su aprobación de gestión durante la primera presidencia siempre tuvo saldo positivo. Inició el mandato con una aprobación por encima del 60% y la terminó por encima del setenta.
